近年來(lái)，我國(guó)注冊(cè)上市的體外診斷試劑種類迅速增加，技術(shù)迭代加速，如生化免疫產(chǎn)品的方法學(xué)從酶聯(lián)免疫法過(guò)渡到化學(xué)發(fā)光法、核酸檢測(cè)逐漸成為常規(guī)檢測(cè)、操作方法逐步從手工法過(guò)渡到半自動(dòng)化和全自動(dòng)化、家居自測(cè)產(chǎn)品的需求和供應(yīng)不斷增加。同時(shí)，審評(píng)審批制度的改革加速，監(jiān)管和審評(píng)理念不斷更新。

通過(guò)分析上市前審評(píng)和已發(fā)表文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)的說(shuō)明書編寫常見(jiàn)問(wèn)題，歸納總結(jié)了產(chǎn)品說(shuō)明書的重點(diǎn)內(nèi)容，旨在提高行業(yè)對(duì)說(shuō)明書的理解能力和科學(xué)規(guī)范編寫水平，以便有效地指導(dǎo)、提示用戶正確使用和理解產(chǎn)品，促進(jìn)體外診斷產(chǎn)品更好地服務(wù)于臨床診療。

PART.01

主要組成成分

01

試劑組分描述

產(chǎn)品說(shuō)明書中主要組分是非常重要的內(nèi)容，應(yīng)當(dāng)明確、完整表述產(chǎn)品的主要組成成分。此項(xiàng)下需載明核心反應(yīng)成分、其他生物活性材料、固相載體、基質(zhì)、防腐劑?？乖?抗體等生物活性材料應(yīng)提供其生物學(xué)來(lái)源和特性。常見(jiàn)問(wèn)題包括：組分描述未包含所有的主要原材料，如產(chǎn)品包含阻斷劑但未加描述；抗體未明確生物學(xué)來(lái)源和單/多克??；基質(zhì)、防腐劑和蛋白保護(hù)劑等僅進(jìn)行了概括性描述，而未明確具體成分名稱。

02

需要但未提供的試劑

對(duì)于檢測(cè)必需的但未含于產(chǎn)品中的試劑，如核酸提取試劑、單獨(dú)注冊(cè)的校準(zhǔn)品/質(zhì)控品、樣本保存液等應(yīng)列明各試劑的產(chǎn)品名稱、注冊(cè)人（備案人）、貨號(hào)及其注冊(cè)證編號(hào)（備案編號(hào)）。同理，單獨(dú)注冊(cè)的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品需指明其配套檢測(cè)試劑的相應(yīng)信息，包括產(chǎn)品名稱、注冊(cè)人（備案人）、貨號(hào)及其注冊(cè)證編號(hào)（備案編號(hào)）。

檢測(cè)試劑依據(jù)產(chǎn)品校準(zhǔn)品繪制的校準(zhǔn)曲線或通過(guò)產(chǎn)品校準(zhǔn)品對(duì)內(nèi)置的主校準(zhǔn)曲線進(jìn)行調(diào)整，為臨床檢測(cè)樣本賦值。注冊(cè)申請(qǐng)人在產(chǎn)品研發(fā)時(shí)，參考國(guó)內(nèi)外量值溯源的指導(dǎo)文件如ISO 17511，依次將有證參考物質(zhì)（certified referencematerial）、參考測(cè)量程序（ reference measurement procedure）或內(nèi)部參考品的量值傳遞至工作校準(zhǔn)品，通過(guò)穩(wěn)定制備的工作校準(zhǔn)品再將量值傳遞至產(chǎn)品校準(zhǔn)品，各批次產(chǎn)品校準(zhǔn)品再將量值傳遞至被檢測(cè)樣本。因此，臨床樣本測(cè)值的準(zhǔn)確性依賴溯源鏈的穩(wěn)定性和校準(zhǔn)品的穩(wěn)定性。檢測(cè)試劑和校準(zhǔn)品應(yīng)當(dāng)固定搭配使用，但在臨床實(shí)際應(yīng)用中，因部分試劑廠家不具備量值溯源的能力，會(huì)提供其他廠家已上市的校準(zhǔn)品配合使用，如甲廠家的試劑配套乙廠家的校準(zhǔn)品，既未對(duì)乙校準(zhǔn)品的適用性進(jìn)行驗(yàn)證，也未將乙校準(zhǔn)品的量值納入甲檢測(cè)試劑的量值溯源鏈中進(jìn)行控制。

對(duì)于質(zhì)控品，質(zhì)控的通過(guò)與否決定了檢測(cè)結(jié)果的可信度，因此在質(zhì)控品的注冊(cè)申報(bào)過(guò)程中需提交質(zhì)控品的賦值資料以證明該質(zhì)控品適用于檢測(cè)試劑。未經(jīng)驗(yàn)證的質(zhì)控品可能會(huì)給出錯(cuò)誤的質(zhì)控結(jié)論，從而影響檢測(cè)結(jié)果的判斷。

《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》規(guī)定“校準(zhǔn)品、質(zhì)控品可以與配合使用的體外診斷試劑合并申請(qǐng)注冊(cè)，也可以單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)?！被谏虡I(yè)和市場(chǎng)管理的考慮，更多的注冊(cè)申請(qǐng)人選擇將校準(zhǔn)品和質(zhì)控品從檢測(cè)試劑盒中剝離開(kāi)來(lái)，單獨(dú)進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)。此時(shí)，若三者無(wú)法進(jìn)行有效關(guān)聯(lián)，便會(huì)存在檢測(cè)系統(tǒng)不固定使用的風(fēng)險(xiǎn)。因此，需在三者的說(shuō)明書中明確需要但未提供的試劑及其注冊(cè)/備案信息。

對(duì)于指導(dǎo)原則發(fā)布前已獲批的產(chǎn)品，建議在進(jìn)行其他事項(xiàng)變更注冊(cè)時(shí)，主動(dòng)修改說(shuō)明書中此部分內(nèi)容。

03

明確校準(zhǔn)品與質(zhì)控品的濃度水平

校準(zhǔn)品的濃度水平值為固定值。質(zhì)控品的靶值和靶值范圍可通過(guò)以下兩種方式明確。一種是明確一批產(chǎn)品的靶值及其靶值范圍，如靶值為30IU·mL-1，靶值范圍為24~36 IU·mL-1，并標(biāo)注質(zhì)控品靶值具有批特異性；另外一種是明確靶值的目標(biāo)值、可接受標(biāo)準(zhǔn)及靶值范圍的設(shè)定方法，如靶值的目標(biāo)值為30IU·mL-1，可接受標(biāo)準(zhǔn)為（30±2）IU·mL-1，靶值范圍為靶值±2SD（標(biāo)準(zhǔn)差）。在說(shuō)明書描述的基礎(chǔ)上，每批次產(chǎn)品通過(guò)隨附靶值單的方式明確此批次質(zhì)控品靶值和靶值范圍。

PART.02

檢驗(yàn)方法

此項(xiàng)下應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述反應(yīng)步驟和各反應(yīng)步驟所需試驗(yàn)條件，如樣本預(yù)處理、加樣量、試劑用量、反應(yīng)的時(shí)間、溫度、波長(zhǎng)等。

目前此項(xiàng)下的常見(jiàn)問(wèn)題為描述過(guò)于簡(jiǎn)單、關(guān)鍵信息缺失，如生化免疫產(chǎn)品未明確反應(yīng)步驟和樣本及各試劑的加樣量，核酸檢測(cè)產(chǎn)品缺少核酸提取步驟的描述、樣本用量和洗脫體積等。雖然全自動(dòng)化儀器將大部分反應(yīng)參數(shù)內(nèi)置，無(wú)需過(guò)多的人員操作；但臨床使用過(guò)程中尤其是當(dāng)樣本測(cè)值異常時(shí)，檢驗(yàn)人員會(huì)關(guān)注反應(yīng)參數(shù)；另外基于監(jiān)管需求，當(dāng)反應(yīng)體系等發(fā)生重大改變時(shí)需依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行產(chǎn)品性能驗(yàn)證。因此說(shuō)明書中【檢驗(yàn)方法】項(xiàng)下應(yīng)盡可能明確檢驗(yàn)過(guò)程中的關(guān)鍵信息。

PART.03

適用儀器

檢測(cè)試劑的產(chǎn)品性能通過(guò)配套使用儀器一同實(shí)現(xiàn)。我國(guó)體外診斷用儀器按照醫(yī)療器械管理，與檢測(cè)試劑不作為同一注冊(cè)單元進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)。體外診斷試劑說(shuō)明書【適用儀器】項(xiàng)下應(yīng)明確配套使用的儀器型號(hào)。目前存在適用儀器型號(hào)標(biāo)示不清晰的問(wèn)題，如僅以檢測(cè)系統(tǒng)聲稱，未明確具體的儀器型號(hào)的情形。

PART.04

產(chǎn)品性能指標(biāo)

此項(xiàng)內(nèi)容需完整表述產(chǎn)品性能指標(biāo)。我國(guó)體外診斷試劑的技術(shù)審評(píng)要求較為明確，與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的審評(píng)技術(shù)要求基本一致，已發(fā)布近200項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則，包括通用指導(dǎo)原則，如《定性檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》《定量檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》等和大量的產(chǎn)品專用指導(dǎo)原則，體外診斷試劑的評(píng)價(jià)指標(biāo)清晰完善。

說(shuō)明書中的產(chǎn)品性能指標(biāo)是對(duì)試劑產(chǎn)品分析性能和臨床性能的全面總結(jié)，包括研究過(guò)程與結(jié)果，有助于使用者正確理解產(chǎn)品、了解產(chǎn)品的性能指標(biāo)，從而正確理解產(chǎn)品結(jié)果與臨床診斷的關(guān)系，正確指導(dǎo)臨床使用。但在實(shí)際審評(píng)過(guò)程中，常見(jiàn)問(wèn)題是編寫者對(duì)說(shuō)明書【產(chǎn)品性能指標(biāo)】項(xiàng)下內(nèi)容理解不足，編寫內(nèi)容過(guò)于簡(jiǎn)單，甚至直接缺省臨床試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。作為產(chǎn)品重要的技術(shù)指標(biāo)內(nèi)容，此部分內(nèi)容是產(chǎn)品上市前開(kāi)展的性能研究的全面展示，應(yīng)引起足夠的重視。

PART.05

自測(cè)產(chǎn)品說(shuō)明書的優(yōu)化

相較于面向?qū)I(yè)人員使用的體外診斷試劑產(chǎn)品，自測(cè)產(chǎn)品（或者稱之為家用產(chǎn)品），其用戶群體更為廣泛且普遍缺乏專業(yè)訓(xùn)練。這一特征導(dǎo)致用戶在產(chǎn)品的理解能力、操作能巧以及結(jié)果解讀能力上，與專業(yè)使用者存在較大差距。鑒于說(shuō)明書是指導(dǎo)用戶使用的唯一媒介，其重要性不言而喻。因此，自測(cè)產(chǎn)品的說(shuō)明書在語(yǔ)言表述上需更為通俗易懂，力求避免專業(yè)術(shù)語(yǔ)的過(guò)度使用，同時(shí)應(yīng)結(jié)合清晰的圖示流程詳盡描述檢驗(yàn)步驟，以便為用戶提供直觀且明確的操作指導(dǎo)。更重要的是，說(shuō)明書應(yīng)著重強(qiáng)調(diào)檢測(cè)結(jié)果的解讀、檢測(cè)的局限性以及使用過(guò)程中需特別注意的事項(xiàng)。這些關(guān)鍵信息的突出顯示，可有效避免用戶錯(cuò)誤使用和錯(cuò)誤解讀，避免因此產(chǎn)生的治療不當(dāng)或病情延誤。總體來(lái)說(shuō)，基于嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)控制需求，自測(cè)產(chǎn)品的說(shuō)明書在編寫上需遵循更為嚴(yán)苛的標(biāo)準(zhǔn)，確保用戶能夠安全、準(zhǔn)確地使用產(chǎn)品。